Am Gehäusedesign wurden nur behutsame Anpassungen vorgenommen, die vor allem den Deckel betreffen. Damit zeigt sich auch das Define R5 als dezentes Gehäuse, das sich gut in unterschiedlichste Umgebungen einfügt. Auch der Materialmix ist der gleiche geblieben. Erneut wird ein Stahlkorpus mit Kunststoffanbauteilen kombiniert. Für die Fronttür hat Fractal Design eine erst einmal unauffällige, aber nützliche Verbesserung umgesetzt. Sie kann wahlweise so montiert werden, dass sie entweder nach links oder nach rechts öffnet. Damit wird sichergestellt, dass die beiden optischen Laufwerksplätze, der dreistufige Schieberegler der Lüftersteuerung (für maximal drei Lüfter) und der einfach zu reinigende Staubfilter unabhängig von der Aufstellung des Gehäuses gut erreicht werden können.
Etwas auffälliger als die flexiblen Türscharniere ist eine Veränderung im Deckelbereich. Die neuen Moduvent-Abdeckungen der Lüfterplätze können nun werkzeuglos entfernt werden. Sie lassen sich einfach einzeln im Innenraum ausclipsen. Der Deckel kann völlig flexibel an die Bestückung mit Deckellüftern angepasst werden, denn jedem Lüfterplatz ist eine Abdeckung zugeordnet. Die Kunststoffabdeckungen fügen sich unauffällig in den Deckel ein. An ihrer Unterseite kleben Schalldämmmatten.
Die drei 120/140-mm-Lüfterplätze können auch mit einem Radiator (maximal 360/420 mm) belegt werden. Allerdings ist der Abstand zwischen Tray und Deckel mit 4 cm denkbar knapp, so dass der Radiator vor dem Mainboard hängt und mit hohen Bauteilen oder Komponenten (speziell RAM-Riegeln) kollidieren kann. Bei breiten Radiatoren mit 140-mm-Radiatoren steigt das Risiko dafür, deshalb empfiehlt Fractal Design hierfür eine Maximalhöhe von 55 mm (Lüfter inklusive). Letztlich ist es aber eine Einzelfallentscheidung, ob ein Radiator bei bestimmten Komponenten genutzt werden kann oder nicht. Für den Front- und Bodenradiator gibt es keine Begrenzung, der Frontradiator reduziert unter Umständen aber den Raum für lange Erweiterungskarten.
An der Bestückung des I/O-Panels hat sich hingegen nichts geändert. Nach wie vor stehen im vorderen Teil des Deckels je zwei USB 3.0- und USB 2.0-Ports sowie 3,5-mm-Klinkenbuchsen bereit. Allerdings werden die USB 3.0-Ports beim Define R5 schwarz eingefärbt. Sie sind deshalb etwas dezenter als die blauen USB 3.0-Ports des Define R4.