Rein äußerlich lassen sich beim Define R5 schon eine ganze Reihe von Veränderungen entdecken. Der Innenraum von Define R4 und Define R5 scheint sich auf den ersten Blick aber doch sehr zu ähneln. Auch hier gilt allerdings, dass sich ein genaues Hinsehen lohnt. Dann fällt auf, dass der Mainboardtray nun nicht mehr plan verläuft. Unterhalb und seitlich von der eigentlichen Mainboardfläche entfernt sich der Tray von der rechten Gehäusewand. So entsteht ein Hauptkanal für das Kabelmanagement. Die wichtigste Veränderung gibt es aber bei den Laufwerkskäfigen. Anders als beim Vorgänger ist nicht mehr nur der obere HDD-Käfig modular. Sämtliche Laufwerkskäfige des Define R5 einschließlich des 5,25-Zoll-Laufwerkskäfigs können einfach ausgebaut werden. Dafür sind jeweils nur einige Rändelschrauben zu lösen. Der Innenraum des Gehäuses lässt sich so viel flexibler nutzen.
Das Netzteil ruht auf Gummiauflagen. Zur Rückwand hin wird es hingegen nicht entkoppelt. Darüber können die Erweiterungskarten einfach und sicher mit Rändelschrauben befestigt werden.
In den beiden HDD/SSD-Käfigen werden die Datenträger mit Laufwerksschubladen verschraubt. Für die 3,5-Zoll-Laufwerke können vorher Gummiringe angebracht werden. Die flachen Köpfe der HDD-Schrauben sind seitlich geriffelt, sie können deshalb prinzipiell auch ohne Schraubenzieher angezogen werden. Rändelschrauben mit hohem Kopf dienen zur Sicherung der optischen Laufwerke.
Wer einen Frontradiator oder eine überlange Grafikkarte nutzen möchte, kann die Laufwerkskäfige einfach entfernen. Damit man nicht komplett auf 3,5-Zoll-Laufwerke verzichten muss, kann ein Käfig aber auch von der Front weg versetzt montiert werden - dadurch wird allerdings die Netzteillänge eingeschränkt. Ebenso ist es möglich, die HDD-Käfige nach oben zu verlagern (so dass der Platz des 5,25-Zoll-Käfigs eingenommen wird) und anschließend einen Bodenradiator zu nutzen.