Weil die Front nicht als Tür ausgeführt wurde, ist der vordere Staubfilter nicht mehr so leicht zugänglich wie beim Define R5. Soll der Frontstaubfilter des Define S gereinigt werden, muss erst die ganze Front abgenommen werden. Der Filter haftet auf einer Seite magnetisch, auf der anderen Seite wird er von Kunststoffnasen gehalten. Der Blick durch die Front macht schon deutlich, wie vorteilhaft die fehlenden Laufwerkskäfige für die Kühlung sind. Dem Luftstrom der beiden mitgelieferten 140-mm-Lüfter steht wortwörtlich nichts im Wege.
Die Bedienelemente und das I/O-Panel sind am vorderen Rand des Gehäusedeckels gut erreichbar. Fractal Design hat an die Nutzer gedacht, die blaue USB 3.0-Ports störend finden und die beiden entsprechenden Anschlüsse einfach schwarz eingefärbt.
Der Deckel wird wie beim Define R5 vom ModuVent-System geprägt. Einzelne schallgedämmte Abdeckungen verschließen die optionalen Deckellüfterplätze. Das dient sowohl dem Schall- als auch dem Staubschutz. Die Abdeckungen werden von Kunststoffnasen am Korpus gehalten, sie können dementsprechend werkzeuglos abgenommen werden. Die drei Lüfterplätze können prinzipiell auch für die Montage eines Radiators (maximal 360 oder 420 mm) genutzt werden. Allerdings fällt der Abstand zwischen Mainboardoberkante und Gehäusedeckel mit 4 cm sehr knapp aus. Der wichtigste Radiatorenplatz ist damit ganz klar der Frontradiatorenplatz. Er nimmt maximal einen 360-mm-Radiator auf.