Während das Define S von außen sehr vertraut aussieht, ist der Innenraum auf den ersten Blick doch sehr ungewöhnlich. Die fehlenden Laufwerksplätze lassen ihn sehr geräumig wirken. Dabei ist das Define S sogar minimal kleiner als das Define R5 (233 x 451 x 520 mm statt 232 x 462 x 531 mm). Gerade Wasserkühlungsnutzer düften sofort einige Nutzungsmöglichkeiten für den frei gewordenen Platz einfallen. Fractal Design selbst sieht die Installation eines Ausgleichsbehälters am Tray und die Installation einer Wasserkühlungspumpe am Boden (entsprechende Bohrungen sind vorhanden, eine Kompatibilitätsliste wird aktuell aber nicht zur Verfügung gestellt) vor.
Das ATX-Netzteil ruht im Define S auf vier weichen Puffern und wird auch zur Gehäuserückwand hin entkoppelt. Während der Stromversorger mit einfachen Schrauben fixiert wird, kommen für die Erweiterungskarten Rändelschrauben zum Einsatz.
Die vormontierten Fractal Design Dynamic GP14-Lüfter arbeiten mit 1.200 U/min. Eine Lüftersteuerung wurde anders als beim Define R nicht integriert. Weil es keinen externen Laufwerksplatz gibt, wurden auch die Nachrüstmöglichkeiten für eine Lüftersteuerung eingeschränkt. Der Nutzer kann aber immer noch zu einer Slot-Lüftersteuerung oder einer internen Lösung greifen bzw. die Lüfter auch einfach über das Mainboard regeln.